CRISPR in der Medizin

Die Genschere CRISPR/Cas9 „…hat einen revolutionären Einfluss auf die Biowissenschaften gehabt, sie trägt zu neuen Krebstherapien bei und könnte den Traum von der Heilung von Erbkrankheiten wahr werden lassen." So begründete das Nobelkomitee die Verleihung des Chemie-Nobelpreis 2020 an Emanuelle Charpentier und Jennifer Doudna. „Mit CRISPR/Cas9 wäre eine Reparatur eines oder mehrerer defekter Gene möglich“, bestätigt Univ.-Doz. Ansgar Weltermann, Leiter des Zentrums für Tumorerkrankungen am Ordensklinikum Linz und Leiter des Tumorzentrums Oberösterreich. „Der Vorteil von CRISPR/Cas9 ist, dass man an jeder gewünschten Stelle des Genoms einen defekten Abschnitt ausschneiden und durch einen gesunden Abschnitt ersetzen kann und so eine präzise Methode zur Gentherapie hat.“

Gentherapie, also das Einfügen von DNA oder RNA in Körperzellen, um Erbkrankheiten, Tumore oder andere Krankheiten zu behandeln, wurde bereits 1990 zum ersten Mal eingesetzt. Damals behandelten Ärzte in den USA die vierjährige Ashanti DeSilva, die unter der angeborenen Immunschwäche-Krankheit ADA-SCID litt. Sie schleusten das fehlende ADA-Gen in ihre Lymphozyten ein, die „korrigierten“ weißen Blutkörperchen überlebten im Blutkreislauf des Mädchen.

Doch die Gentherapie ist bisher nicht nur eine Erfolgsgeschichte. „Bis dato wird Gentherapie nicht sehr häufig angewendet, insgesamt wurden bisher nur wenige Tausend Patienten und Patientinnen weltweit mit Gentherapie behandelt“, berichtet Weltermann. Denn die Technik hat Probleme. „Es hat sich herausgestellt, dass die angewendeten Verfahren nicht so sicher und effektiv waren wie gewünscht.“ Bisher war nicht präzise kontrollierbar, an welcher Stelle des Genoms ein „neues“ Gen eingebaut wird. Wenn sich das neue Gen an eine ungünstige Stelle einbaut, könnte das Risiko für Leukämien erhöht sein. 

Ein großer Schritt nach vorne

Hier sieht Weltermann den großen Vorteil von CRISPR/Cas9. Denn die neue Genschere ist präzise kontrollierbar: die Leitsequenz, oder Guide RNA, erkennt die bestimmte DNA-Sequenz, die umgeschrieben werden soll, daraufhin schneidet Cas9 die DNA an genau dieser Stelle. Das ruft die Reparatursysteme der Zelle auf den Plan, die den DNA-Strang wieder zusammenfügen. Bei diesem Schritt können einzelne „DNA-Buchstaben“ verändert, defekte Sequenzen ersetzt und ganze Gene eingefügt oder ausgeschaltet werden. „Diese Methode wäre das Optimum, man könnte ein Gen gezielt reparieren.“ 

Doch so einfach ist es nicht, betont Weltermann. „Das Prinzip klingt einfach und logisch, es funktioniert auch in Zellkulturen wunderbar. Aber der Mensch ist ein lebender Organismus, das ist das Problem.“ Ein Hindernis für den häufigen Einsatz von Gentherapien sei etwa, dass der Mensch – im Gegensatz zu Zellkulturen – aus vielen Millionen Zellen besteht. Um eine gewünschte Veränderung durchzuführen, muss die Genschere auch in ausreichender Menge an die Stelle im Körper gebracht werden, an der das veränderte Gen relevant ist. Soll etwa ein fehlender Gerinnungsfaktor ersetzt werden, so müssen ausreichend viele Leberzellen dazu gebracht werden, das Gen einzubauen und das Protein zu bilden. „Es gibt Ansätze für monogenetische Erkrankungen, aber auch diese stecken noch in den Kinderschuhen. CRISPR/Cas9 ist für monogenetische Erkrankungen ein großer Schritt nach vorne. Aber es hat noch nicht Einzug in den klinischen Alltag gehalten.“ 

Verbesserung von Krebstherapien möglich

Die Begründung des Nobelkomitees führte auch mögliche neue Krebstherapien an, die durch CRISPR/Cas9 Wirklichkeit werden könnten. Auch für Krebserkrankungen sieht Weltermann den Einsatz von Therapien mit der Genschere möglich an – aber noch sind diese Möglichkeiten nicht verwirklicht. „Diese Technologie wird hoffentlich Einzug in die klinische Routine halten. Aber ich denke nicht, dass es in den nächsten fünf Jahren schon so weit sein wird.“ 

Möglich wäre die Nutzung von CRIPSR/Cas9 einerseits, um die Krebszellen im Körper direkt zu verändern, andererseits, um bestehende Therapien zu verbessern. Im Körper könnte die Genschere eingesetzt werden, um bestimmte Genabschnitte gezielt aus Krebszellen zu entfernen oder einen Genabschnitt einzubauen, der die Zellen in den Zelltod treibt. „Aber hier müsste man sich sicher sein, dass die Therapie wirklich nur die Krebszellen erwischt.“ Das sei vorstellbar, aber nicht einfach, da sich viele Krebserkrankungen nicht auf eine einzige Genveränderung zurückführen lassen.

Erst unlängst hielt die CAR-T-Zell-Therapie Einzug in die Klinik. Bei diesem Verfahren werden körpereigene Zellen der Krebspatienten so „scharf“ gemacht, dass sie den Tumor gezielt angreifen. In einer 2020 veröffentlichten Studie wurde dieses Verfahren durch CRISPR/Cas9 erweitert, indem gezielt drei Gene ausgeschaltet wurden, was die zum Teil gefährlichen Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapie vermeiden sollte. „Diese Technologie wird derzeit in Studien exploriert. Vorstellbar ist diese Anwendung natürlich, aber es ist noch nicht Standard“, betont Weltermann. 

Kein Eingriff in die Keimbahn notwendig

Am ehesten sieht Weltermann eine Anwendung von CRISPR/Cas9 bei der Behandlung monogenetischer Erkrankungen, wie Sichelzellenanämie, für die auch klinische Studien laufen. „Die Idee ist, dass eine Behandlung mit CRISPR/Cas9 präzise ist und weniger off-Target Effekte hat, als bisher eingesetzte Techniken zur Gentherapie. Aber ob das in der Routine funktioniert, wissen wir noch nicht.“ 

Berühmt – und berüchtigt – wurde CRISPR/Cas9 auch durch den chinesischen Forscher He Jiankui, der mit dieser Methode das Erbgut von zwei ungeborenen Babys veränderte. Diese Veränderungen sollten alle Zellen in ihrem Körper betreffen und somit auch an ihre Nachkommen weitergegeben werden können. Ein Eingriff in die Keimbahn sei aber für eine therapeutische Anwendung von CRISPR/Cas9 nicht notwendig. „Natürlich, wenn das Erbgut in der Keimbahn verändert wird, werden bestimmte Körperzellen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit verändert und gesund sein“, erklärt Weltermann. „Aber bis wir wissen, dass diese Eingriffe theoretisch sicher sind, wird es noch lange dauern. Derzeit wird an Gentherapie an somatischen Zellen gearbeitet, weil man das Risiko für verträglich hält.“ 

Text: Sophie Fessl, Bild: depositphotos.com

Ansgar Weltermann, Univ. Doz. Dr. med.

Leiter der 1. Abteilung Hämatologie am Ordensklinikum Linz Elisabethinen

Der Facharzt für Hämatologie und Onkologie ist seit 2019 Leiter des Tumorzentrums Oberösterreich sowie des Zentrums für Tumorerkrankungen am Ordensklinikum Linz. Hauptaufgabe ist die Förderung und Weiterentwicklung eines spitals- und trägerübergreifenden onkologischen Netzwerks, welches von einer multiprofessionellen Zusammenarbeit der Fachexpertinnen und Fachexperten aus den beteiligten Spitälern lebt. Sein langjähriger Forschungsschwerpunkt war das Thema der venösen Thrombosen, die gerade bei Krebserkrankungen gehäuft auftreten.